A terceira temporada segue a luta constante de Clark contra o destino que seu pai biológico, Jor-El, tem para ele, e sua culpa em relação ao preço pago de Jonathan para trazê-lo de volta para Smallville. Lex começa a ser visto como um psicopata desde quando ele tinha ido parar em uma ilha deserta, enquanto o conflito entre ele, seu pai, Lionel Luthor e sua amiga Chloe Sullivan chega a um golpe final. O segredo de Clark começa a pesar sobre Pete, e o relacionamento entre Clark e Lana chega num beco sem saída. Os roteiristas também trouxeram vários personagens da DC Comics, como Maggie Sawyer, Morgan Edge, e mais notadamente Perry White, em participações especiais.